EPATOCARCINOMA (HCC)
Rappresenta più del 90% dei tumori del fegato. Ha la massima incidenza in Africa e in Medio Oriente, ma la sua diffusione è in aumento anche nel mondo occidentale, per via della crescente diffusione del virus epatitico HCV. In Europa e USA costituisce fino al 6% di tutti i tumori solidi, colpisce prevalentemente i maschi (rapporto di 4:1 tra maschi e femmine) con età media tra 50 e 60 anni. Anche in Italia il trend è in aumento.

Eziologia e patogenesi. L’HCC insorge quasi sempre su un fegato cirrotico, prevalentemente post-epatitico, più raramente post-alcolico. La cirrosi, che fornisce il sottofondo di aumentata proliferazione cellulare, evolve in neoplasia con un tasso annuale variabile tra il 2 e il 5%, con aumento del rischio in pazienti con eziologia virale o con molteplici fattori di rischio (es. associazione tra HBV ed HCV). La cirrosi è considerata il fattore di rischio singolo più importante per lo sviluppo del tumore. Nell’insorgenza dell’HCC (e, precedentemente, della cirrosi), sono chiamati in causa:
- HBV e HCV (la loro cancerogenesi è stata ben documentata; mentre il virus B è il fattore eziologico principale in Asia e Africa, il virus C è quello predominante nei paesi occidentali)
- alcol
- aflatossine (frequenti contaminanti di cereali e legumi, sono prodotte da Aspergillus flavus, un micete diffuso nei paesi tropicali)
- nitrosamine, cloruro di vinile, Thorotrast (vecchio MdC radiologico)
- dieta ipoproteica, scarso consumo di frutta, vegetali, latte e uova
- contraccettivi orali (probabilmente rappresentano solo un co-fattore, e richiedono altri fattori patogenetici più importanti)
- fumo di sigaretta (responsabile di circa il 40% dei casi HBV-negativi)
- malattie metaboliche (es. emocromatosi, deficit di alfa-1-antitripsina)
- cirrosi biliare primitiva

Anatomia patologica. Esistono diversi tipi istologici, che tuttavia non hanno correlazioni prognostiche molto differenti: forma trabecolare, forma acinosa, forma compatta, forma scirrosa, carcinoma a cellule chiare, tumore peduncolato, carcinoma fibrolamellare (insorge su fegato non cirrotico, spesso è negativo alla alfa-fetoproteina, ha crescita lenta ed è più facilmente resecabile). Dal punto di vista macroscopico si riconoscono un tipo nodulare (nodulo ben delimitato), un tipo massivo (plurinodulare con infiltrazione del parenchima vicino) e un tipo diffuso (coinvolge diffusamente e ampiamente il fegato).

Clinica e diagnosi. Tipicamente l’HCC è asintomatico o paucisintomatico in fase iniziale. Quando presenti, i sintomi sono vaghi e aspecifici. Il paziente può lamentare astenia, perdita di peso, ittero, ascite, splenomegalia, febbricola, dolore addominale, decadimento delle condizioni generali. I primi segni e sintomi sono talora legati ad una sindrome paraneoplastica (es. ipoglicemia, ipercalcemia, eritrocitosi). Per quanto riguarda gli esami ematochimici è frequente l’elevazione di γ-GT e fosfatasi alcalina, con bilirubina conservata o solo lievemente mossa. La alfa-fetoproteina, proteina prodotta dal fegato, è estremamente importante perché permette sia di rafforzare il sospetto clinico, che di seguire il follow up (diagnosi di recidive dopo terapia). Valori di alfa-fetoproteina tra 20 e 200 ng/ml sono diagnostici ma con falsi positivi, mentre valori superiori ai 200 ng/ml costituiscono una diagnosi quasi certa. Il valore normale della alfa-fetoproteina è inferiore a 20 ng/ml; tale marker è stato testato anche come possibile strumento di diagnosi precoce, ma i risultati non sono stati esaltanti; per la sorveglianza di pazienti a rischio (es. cirrotici, HBV cronica) è molto più utile l’ecografia. Altri macatori tumorali utili sono il CEA e il GICA. La conferma del sospetto e la stadiazione del paziente si servono di ecografia (esame di prima istanza, estremamente affidabile anche per noduli piccoli), TC con MdC, RMN (più accurata della TC, ma ancora poco diffusa), angiografia (meno importante rispetto a qualche anno fa, ma ancora utilizzata), esame citologico con ago sottile (fine needle biopsy) ed esame istologico con ago tru-cut. Infine come extrema ratio vi sono la laparoscopia diagnostica, durante la quale è possibile effettuare prelievi multipli sia dal fegato che dalle zone vicine, e la laparotomia esplorativa.

Stadiazione. Si serve di dati clinici, laboratoristici, radiologici, anatomo-patologici. Il sistema TNM è il metodo di stadiazione più diffuso.
- T1 (tumore unico inferiore a 2 cm, senza invasione vascolare)
- T2 (tumore unico superiore a 2 cm oppure con invasione vascolare; oppure tumori multipli inferiori a 2cm, appartenenti allo stesso lobo, senza invasione vascolare)
- T3 (tumore unico superiore a 2 cm con invasione vascolare; oppure tumori multipli, alcuni dei quali superiori a 2 cm con invasione vascolare)
- T4 (tumori multipli in più di un lobo, con interessamento di un ramo maggiore della vena porta o di una vena sovraepatica)
Per i criteri N e M esistono solo 0 (negativo) e 1 (positivo).
Esiste anche una stadiazione in base alla percentuale di parenchima epatico interessato dal tumore: stadio I (meno del 20%), stadio II (20-70%), stadio III (più del 70%). È molto importante, prima di decidere la terapia più appropriata, valutare bene le condizioni generali del paziente e la sua funzionalità epatica. Si possono utilizzare a tale scopo la classificazione di Child-Plough, quella di Okuda o quella di Okamoto. Sono utili anche i test che valutano la capacità di biotrasformazione del fegato (es. clearance della caffeina o del verde di indocianina), i valori relativi all’assetto metabolico e al sistema immunitario. In base alle caratteristiche del tumore, ai dati di laboratorio e alle condizioni cliniche del paziente si decide se sottoporre il paziente stesso ad intervento chirurgico.

Terapia. La resezione epatica è la principale opzione terapeutica nei pazienti con fegato normale e buona funzione epatica, e conferisce sopravvivenza media a cinque anni del 50%. L’intervento è controindicato in caso di tumori multipli, invasione vascolare o linfatica, invasione di più del 50% del parenchima. Nei pazienti con cirrosi ben compensata è possibile effettuare resezioni molto limitate (il fegato cirrotico non ha possibilità di rigenerazione, al contrario del fegato normale). Il trapianto è il trattamento di scelta quando il tumore non è resecabile (per sede, multifocalità, dimensioni, condizioni del paziente, cirrosi estesa), escludendo comunque i tumori con diametro maggiore di 8-10 centimetri, dall’istologia estremamente sfavorevole, o dai valori elevatissimi di alfa-fetoproteina.
Le metodiche di interruzione del flusso ematico al tumore possono essere utili per ridurre le dimensioni della massa prima dell’intervento (legatura dell’arteria epatica, embolizzazione). La radioterapia e la chemioterapia danno risultati molto scarsi. I pazienti con tumore inoperabile e di dimensioni inferiori a 5 cm sono indicati per trattamenti ablativi con iniezione interstiziale di alcol o radiofrequenza. La chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE) comporta la necrosi ischemica della massa e consente l'iniezione di farmaci nel tumore, aumentando l’efficacia locale e riducendo gli effetti collaterali.