CANCRO DEL COLON-RETTO
Il cancro del colon-retto è il più frequente tumore dell’intestino. E' molto diffuso nei paesi industrializzati (Europa settentrionale e Nord America), mentre la sua incidenza è bassa nei paesi arretrati (Africa); rappresenta la seconda causa di morte per tumore in entrambi i sessi, ogni anno in Italia 35.000 persone ammalano e 19.000 muoiono per CCR. La sua incidenza aumenta con l'età; la mortalità globale a 5 anni è del 50%. Nel 5% dei casi si tratta di forme ereditarie.

Fattori di rischio: età > 50 anni (90% dei casi), storia familiare di cancro colonrettale, FAP (poliposi adenomatosa familiare), sindrome di Lynch (cancro colonrettale non poliposico ereditario o HNPCC), dieta ricca di grassi animali e povera di vegetali, malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa) specie se insorte precocemente, condizioni di immunodeficienza (es. AIDS).

Genetica. Per il 90-95% dei casi si tratta di forme sporadiche, mentre il 5-10% sono forme ereditarie. Di quelle ereditarie, il 3-5% sono HNPCC, il 1,5% sono FAP. Nella HNPCC due o più soggetti della stessa famiglia sono affetti da cancro colonrettale, cancro dell’endometrio o cancro dello stomaco; il difetto è nei geni del mismatch repair. Nella FAP (incidenza 1:10.000, colpisce ambo i sessi ed è diffusa in tutto il mondo) il colon è disseminato di migliaia di polipi intestinali, i quali certamente progrediranno a forme tumorali maligne nel caso in cui non si esegua una colectomia; ad oggi tramite la diagnostica molecolare è possibile rilevare la mutazione del gene APC, che è già una indicazione all’intervento chirurgico. Il gene APC codifica per una proteina che si lega alla beta-catenina, e forma un complesso con la caderina; se APC è mutato, la beta-catenina si lega a fattori di trascrizione che attivano vari oncogeni.
Le forme sporadiche prevedono una progressione di eventi ("modello multistadio") che comprende inizialmente le modificazioni tipiche delle forme familiari (mutazioni di APC e dei geni del mismatch), quindi anomalie della metilazione → mutazione k-RAS- mutazione DCC → mutazione p53 (evento finale che apre la strada alla completa sregolazione della cellula).

Storia naturale. Si ritiene che dietro un cancro del colon-retto in fase sintomatica (7-9 mesi) vi sia una lunga storia asintomatica (5-15 anni), e ciò si può dedurre dal fatto che la singola cellula tumorale impiega molto tempo per formare una massa palpabile di 1 cm; si pensa che ogni raddoppiamento avvenga in circa 2 mesi, per cui se per raggiungere il miliardo di cellule occorrono 30 raddoppiamenti, questo accadrà in circa 5 anni. Sarebbe importante riconoscere e curare un cancro nella fase asintomatica, ma purtroppo ancora oggi il 65% dei pazienti si presenta dal medico quando la neoplasia è in uno stadio avanzato, e quindi incurabile. Ciò deriva dal fatto che una piccola massa di cellule tumorali dà difficilmente sintomi, che diventano evidenti solo quando la massa si è accresciuta.

Anatomia patologica. Le forme di CCR sono molteplici, ma le più comuni sono le seguenti: vegetante (“a cavolfiore”), ulcerata, infiltrante (può rappresentare l’evoluzione delle due forme precedenti), anulare (determina la stenosi del lume). Microscopicamente si tratta quasi sempre di adenocarcinomi, ma vi sono altre forme (altri tumori epiteliali, carcinoidi, leiomiosarcomi, linfomi e altri non classificabili).
Gli adenocarcinomi vengono suddivisi in tre gradi in base alle caratteristiche istologiche:
- grado I (ghiandole ben rappresentate)
- grado II (ghiandole abbastanza conservate, con cellule atipiche e mitosi)
- grado III (struttura completamente scompaginata)

Stadiazione TNM.

T0: Non segni del tumore primitivo

Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria*

T1: Tumore che invade la sottomucosa

T2: Tumore che invade la muscolare propria

T3: Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo

T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture e/o perfora il peritoneo viscerale

N0: Non metastasi nei linfonodi regionali

N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali

N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali
Mo: Metastasi a distanza assenti
M1: Metastasi a distanza presenti

Stage grouping.

Stadio 0: TisN0M0 (carcinoma in situ)

Stadio I: T1N0M0 / T2N0M0

Stadio IIA: T3N0M0

Stadio IIB: T4N0M0

Stadio IIIA: T1-2N1M0

Stadio IIIB: T3-4N1M0

Stadio IIIC: ogniTN2M0

Stadio IV: ogniTogniNM1

Lo stadio I equivale allo stadio A di Dukes ed agli stadi A o B1 di MAC (stadiazione di Aster-Coller modificata); il tumore è limitato alla parete del viscere (mucosa, muscolaris mucosae, sottomucosa e muscolare propria).

Lo stadio II equivale allo stadio B di Dukes ed agli stadi B2 o B3 di MAC; il tumore si è esteso ai tessuti extramurali.

Lo stadio III equivale allo stadio C di Dukes o agli stadio C1-C3 di MAC; i linfonodi regionali sono coinvolti.

Clinica. La fase sintomatica della malattia, in genere molto tardiva, è caratterizzata da:

- sangue nelle feci, evidente od occulto, che può causare anemizzazione, astenia e pallore, che sono spesso il motivo per il quale viene consultato il medico
- dolore addominale, poco caratteristico, spesso passeggero o cronico
- alvo alterno o più spesso modificazione dell’alvo preesistente
- perdita di peso e anoressia in fase avanzata
Esistono inoltre segni e sintomi caratteristici in base alla localizzazione del cancro:
- CANCRO DEL COLON DESTRO (25%) → difficilmente causa occlusione del lume (che è maggiore), mentre più spesso dà anemia, pallore e comparsa di una massa palpabile
- CANCRO DEL COLON SINISTRO (35%) → è spesso responsabile di fenomeni di subocclusione o occlusione a causa delle ridotte dimensioni del lume, sanguinamento a causa della maggiore vicinanza tra il cancro e l’ano, e alvo alterno
- CANCRO DELL’AMPOLLA RETTALE (40%) → può insorgere con ematochezia (feci frammiste a sangue) e tenesmo(sensazione di non aver svuotato completamente l’ano dopo l’evacuazione, a causa dell’ingombro da parte della massa e del suo continuo stimolo alla defecazione)

Complicanze.
- occlusione → più frequente a livello del sigma, che ha diametro minore, si manifesta con vomito, alvo occluso e gas
- perforazione
- invasione e compressione delle strutture adiacenti → vescica, ureteri, vagina, nervi
- metastasi locali → carcinosi peritoneale, metastasi linfonodali
- metastasi a distanza → fegato (nel 10-15% dei casi sono presenti all’atto della diagnosi), polmoni, ossa, encefalo

Diagnosi. L’iter è il seguente:
1. ESPLORAZIONE RETTALE → spesso viene sottovalutata, ma è molto importante perché può dimostrare la presenza di masse palpabili soprattutto a livello dell’ano
2. COLONSCOPIA con BIOPSIA → consente l’osservazione dell’intero colon, fino alla parte destra, e rappresenta il gold standard qualora vi sia il sospetto di CCR; se è presente un cancro consente anche di prelevarne un frustolo per sottoporlo a biopsia, mentre se sono presenti polipi consente di escinderli per evitare che vadano incontro a trasformazione maligna
3. Rx CLISMA OPACO → è una buona alternativa per la diagnosi, oppure può essere complementare alla colonscopia; si esegue con doppio contrasto (bario e aria) sotto controllo radioscopico, e permette di evidenziare aree di mancato riempimento, aree di rigidità della parete, aree di stenosi, fino alle forme più evidenti “a morso di mela”
4. ECOGRAFIA e TC ADDOMINALE → più che ai fini diagnostici sono utili per valutare eventuale disseminazione a distanza e in particolare a livello epatico, per cui debbono essere sempre utilizzate qualora si voglia procedere all’intervento chirurgico
5. CEA → glicoproteina presente in molti tessuti e anche nelle cellule del CCR; tuttavia meno della metà dei pazienti ha un valore elevato del CEA anche se la malattia è in stato avanzato; per questo, più che come test diagnostico, è utile nel follow-up del paziente operato, dato che un suo aumento a distanza dall’intervento potrebbe significare recidiva locale o metastasi a distanza; è per questo motivo che i pazienti sottoposti a intervento chirurgico vengono controllati periodicamente con coloscopia, con ecografia epatica ma anche con dosaggio del CEA

Terapia. E’ diversa a seconda della sede interessata dal tumore.
- Cancro del colon destro: emicolectomia destra
- Cancro del colon sinistro: emicolectomia sinistra
- Cancro del retto: per le neoplasie dei 2/3 prossimali del retto l’intervento di scelta è la resezione anteriore bassa, mentre per i tumori del retto distale si attua la resezione addomino-perineale secondo Miles; esistono procedure atte a risparmiare gli sfinteri ("sphincter-sparing") grazie alla conservazione dei plessi nervosi simpatici e parasimpatici del plesso sacrale

Gli interventi possono ancora essere effettuati in maniera tradizionale (addome aperto) ma spesso viene preferita la chirurgia laparoscopica. Quest’ultima offre diversi vantaggi, quali minori perdite di sangue, più breve ileo post-operatorio (blocco paralitico intestinale dovuto alla resezione del peritoneo), minore immunodepressione, degenza ridotta (0-2 gg contro i 5-7 gg della chirurgia tradizionale, ritorno al luogo di lavoro in 1 settimana contro le 6-7 settimane della chirurgia tradizionale), minore richiesta di analgesia (3-4 piccole incisioni contro tagli molto estesi), chirurgia oncologicamente sicura (viene garantita la resezione completa). Le asportazioni debbono essere sempre molto ampie, perché è necessario asportare non solo il tumore, ma anche tutti i linfatici tributari della zona colpita, e ciò può comportare l’interessamento di molto tessuto circostante. Dopo la demolizione i capi vengono anastomizzati garantendo la continuità del tubo digerente.

Nel cancro del colon la radioterapia ha una funzione palliativa, come terapia complementare nelle forme T4 con infiltrazione della parete posteriore dell’addome. Nel cancro del retto può avere uno scopo sia curativo che palliativo; a scopo curativo viene utilizzata in fase preoperatoria nei casi localmente avanzati per ridurre la massa e renderla asportabile, in fase postoperatoria in senso adiuvante nei casi B2-C di Dukes.

La chemioterapia adiuvante è considerata standard nello stadio III di Dukes, mentre è ancora incerto il suo ruolo nello stadio IIB; lo schema più utilizzato prevede l'utilizzo di 5-fluorouracile e acido folinico.
Nella gestione dei pazienti affetti da CCR in fase metastatica sono state impiegate diverse modalità terapeutiche. La chemioterapia sistemica, la chemioterapia locoregionale, le terapie ablative, la chirurgia e la combinazione di tutti i trattamenti hanno un ruolo nella gestione di questi pazienti. Per la chemioterapia della malattia metastatica si utilizza principalmente ancora il 5-fluorouracile, al quale è possibile associare irinotecano, oxaliplatino, raltitrexed, capecitabina o UFT.

Prognosi. Globalmente dopo l’intervento chirurgico la sopravvivenza a 5 anni è del 55-75%. Il fattore prognostico principale è lo stadio del tumore (dal 90% di sopravvivenza a 5 anni nelle lesioni confinate alla sottomucosa, al 25% nelle lesioni con metastasi linfonodali). Il cancro del retto ha una prognosi generalmente peggiore rispetto a quella del colon.

Screening. Nei soggetti a basso rischio (no FAP, no familiarità, no HNPCC) ma con età superiore a 50 anni, sarebbe opportuno effettuare una colonscopia ogni 3-5 anni ed effettuare regolarmente la ricerca di sangue occulto nelle feci. Se si hanno fattori di rischio particolari (familiarità, HNPCC) l’età della prima colonscopia deve essere abbassata, fino ad arrivare ai 20-30 anni per la prima colonscopia nei soggetti con FAP, che vengono ritenuti ad alto rischio.